Domanda:
Quali proprietà di un farmaco topico determinano la percentuale di assorbimento sistemico (biodisponibilità)?
Pherdindy
2019-09-16 11:39:43 UTC
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Alcuni farmaci vengono applicati localmente per un effetto cutaneo locale, come:

  • Corticosteroidi topici per l'eczema o la psoriasi, di cui circa il 2% viene assorbito a livello sistemico.
  • Tretinoina topica per l'acne, di cui circa l'1-2% viene assorbita a livello sistemico.
  • Minoxidil topico per la caduta dei capelli, di cui circa l'1-2% viene assorbita a livello sistemico.

Alcuni farmaci vengono applicati localmente per un effetto regionale sull'anatomia sottostante, come:

  • Diclofenac topico (FANS) per alleviare il dolore e trattamento antinfiammatorio di tensione muscolare o artrite, di cui circa 6 % viene assorbita a livello sistemico.
  • Lidocaina topica per il controllo locale del dolore (la percentuale di assorbimento sistemico varia notevolmente a seconda della formulazione e del metodo di applicazione).

Alcuni farmaci vengono applicati localmente per gli effetti sistemici, come:

  • Cerotto topico alla nicotina per aiutare a smettere di fumare.
  • Cerotto anticoncezionale (estrogeno / progesterone ) per la contraccezione.
  • Cerotto topico di fentanil per il controllo del dolore in pazienti in hospice / cancro.

La biodisponibilità dei farmaci applicati per via topica è complessa, inclusi pH, idrofobicità, veicolo ( gel vs crema vs iniezione vs cerotto) e altri fattori farmacologici, oltre ai fattori cutanei nel sito applicato come lo spessore dello strato corneo e l'afflusso di sangue.

Ma di tutti questi fattori, che hanno l'effetto maggiore di aumentare la biodisponibilità, cioè l'assorbimento sistemico di un farmaco?

I commenti non sono per discussioni estese; questa conversazione è stata [spostata in chat] (https://chat.stackexchange.com/rooms/98736/discussion-on-question-by-pherdindy-what-is-the-pharmacokinetics-of-a-drug-subst) .
Riscritto per le linee guida del sito in quanto la domanda fondamentale stessa ha alcuni ottimi punti utili per studenti e professionisti
Grazie per la modifica. È un argomento interessante. Abbastanza sicuro che ci deve essere stato qualcuno che ha tentato di progettare alcuni esperimenti per cercare di prevedere la percentuale di assorbimento.
Due risposte:
#1
+2
JMP
2019-09-27 07:49:49 UTC
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Suggerirei l'equazione Noyes - Whitney:

dW \ dt = DA (C_s - C) \ L

wnere:

  • dW \ dt è il tasso di dissoluzione.
  • A è l'area della superficie del solido.
  • C è la concentrazione del solido nel mezzo di dissoluzione in massa.
  • C_s è la concentrazione del solido nello strato di diffusione che circonda il solido.
  • D è il coefficiente di diffusione .
  • L è lo spessore dello strato di diffusione.

può essere facilmente adattato in un'equazione dermica.

(Tratto da Wikipedia)

Credo che le normali regole della fisica per l ' assorbimento, ad es acqua \ asciugamano, applicare.

Wikipedia suggerisce anche diverse formule applicabili solo alla pelle:

Tasso di dose assorbito per via cutanea = concentrazione in acqua x area superficiale esposta x tempo di esposizione x coefficiente di permeabilità x fattori di conversione.

per uno.

Ma la domanda è ** quale ** di questi fattori ha l'effetto maggiore di aumentare l'assorbimento?
Inizialmente stavo osservando qualcosa di simile a questa formula che può approssimare l'assorbimento. Ma forse è ancora limitato a causa di fattori come l'utilizzo di altri solventi o il tempo di asciugatura, tra gli altri.
#2
+2
Jan
2019-09-27 21:47:26 UTC
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Non credo che sia possibile per chiunque "a casa" calcolare o prevedere in altro modo con precisione la percentuale di assorbimento e quindi l'efficacia sistemica o l'effetto collaterale di un farmaco applicato localmente dalle sue proprietà fisico-chimiche, ma è possibile misurare questi parametri per ogni singolo farmaco durante il suo sviluppo.

Farmaci e fattori cutanei (più o meno da più a meno importanti) che aumentano la biodisponibilità sistemica del farmaco sono elencati di seguito.

FATTORI DI FARMACO

1) Peso molecolare

I farmaci con peso molecolare maggiore di 400-500 Dalton sono difficilmente assorbito ( Experimental Dermatology e qui).

Peso molecolare di alcuni farmaci transdermici ( Pharmaceutical Science & Technology Today, 2000, Table 1):

  • Scopolamina: 303
  • Clonidina: 230
  • Trinitrato di glicerile: 227
  • Estradiolo: 272
  • Fentanil: 337
  • Testosterone: 288

Il peso molecolare di minoxidil è 212 Dalton ( Sostituzione della funzione renale mediante dialisi: un libro di testo di dialisi).

Insulina, ad esempio , ha un peso molecolare di ~ 6.000 Dalton e non viene assorbito attraverso la pelle intatta.

2) Ionizzazione

Non ionizzato (pH neutro) i farmaci vengono assorbiti meglio di quelli ionizzati.

3) Lipidi vs solubilità in acqua

I farmaci liposolubili (lipofili) tendono ad essere assorbiti meglio di quelli solubili in acqua (idrofili) quelli ( PubMed). Le molecole che non sono liposolubili (almeno un po '), come acqua, potrebbero non essere assorbite in quantità significative, nonostante il loro basso peso molecolare.

Minoxidil ... è usato per via orale come farmaco antipertensivo sistemico con attività vasodilatatoria. Per via topica, viene utilizzato nei casi di alopecia androgenetica e altri tipi di calvizie. L'ingrediente è lipofilico e il tasso di riassorbimento è del 2-3%. Le concentrazioni nel siero sono molto al di sotto dei livelli terapeutici (per il trattamento dell'ipertensione) negli adulti ( ScienceDirect).

4) Veicolo

I farmaci che sono principalmente solubili in acqua possono essere assorbiti meglio nei veicoli a base d'acqua. I veicoli occlusivi (che trattengono l'acqua nella pelle) possono aumentare notevolmente l'assorbimento di alcuni farmaci ( Inchem).

I farmaci liposolubili possono essere assorbiti meglio nei veicoli lipidici. I solventi lipidici (acetone) aumentano la permeazione del farmaco dopo un uso prolungato ( PubMed).

Un veicolo può aumentare l'assorbimento di un farmaco per almeno 6 volte (come mostrato nella tabella 124.3 in questo articolo.

acido oleico (un acido grasso) e etanolo nella il veicolo può aumentare l'assorbimento di minoxidil nella pelle (non nel sangue) di 10 volte ( Medicines, 2018).

PELLE e ALTRI FATTORI

1) Sito anatomico

La velocità di assorbimento dermico può dipendere notevolmente dalla sede anatomica: uno studio con idrocortisone ( mst.dk):

Qui la pelle sullo scroto aveva la permeabilità più alta e il tasso di aumento sulle aree era il seguente: plantare < palmare < indietro < cuoio capelluto < ascella < fronte < scroto. Il tasso di penetrazione dal piede allo scroto variava di 42 volte.

2) Idratazione della pelle

L'idratazione della pelle attraverso ammollo, idratazione o umidità può aumentare l'assorbimento di idrofilo farmaci ( Molecole).

3) Strisce di nastro

La rimozione dello strato più superficiale della pelle (strato corneo) con un nastro può migliorare notevolmente l'assorbimento di alcuni farmaci ( qui) .

4) Malattia della pelle

La compromissione dello strato corneo nelle malattie della pelle, come l'eczema e la psoriasi, può aumentare l'assorbimento del farmaco ( BJD, PubMed).

5) Orario di contatto

Uno studio sul minoxidil ha dimostrato che la percentuale di assorbimento può aumentare con la durata dell'applicazione di un farmaco sulla pelle ( J Pharm Sci).


Fattori che assorbimento dermico della malattia:

  • Legame. Alcune sostanze rimangono intrappolate (in varia misura) nella pelle a causa del legame, ad esempio, alcuni ioni metallici (Hg2 +), ioni di ammonio quaternario, ioni di ammonio eterociclico, sali di solfonio e chinini ( Inchem, p.26).
Grazie per la risposta. È possibile che ci siano dei dati riguardo alla concentrazione all'assorbimento di diversi farmaci e che possano essere approssimati per un certo insieme di soluzioni, ma probabilmente anche questo è uno studio approfondito. Ma interessante se qualcuno ha trovato una relazione
@Pherdindy, per concentrazione, intendi la concentrazione di un farmaco nella preparazione effettiva? La _ammontare_ del farmaco che viene assorbito aumenta con la _ammontare_ del farmaco applicato sulla pelle, ma la _percentuale_ del farmaco può effettivamente diminuire con la quantità applicata.
Sì la concentrazione del farmaco nella soluzione. Ma a pensarci bene, molto probabilmente non può essere confrontato a causa della differenza nelle proprietà del farmaco come le dimensioni che possono influenzare l'assorbimento. Invece una relazione con dimensioni, massa o concentrazione, solvente e altri sarebbe più completa
@Pherdindy, sì, è una _combinazione_ di proprietà del farmaco, che rende quasi impossibile prevedere la percentuale di assorbimento del farmaco. Una piccola particella di farmaco che dovrebbe essere teoricamente ben assorbita può "legarsi" alla pelle a causa di qualche altra proprietà e non sarà ben assorbita.
Giusto forse sarebbe difficile prevedere e che non esiste una formula di approssimazione se ci sono troppe interazioni tra fattori che fanno variare troppo i risultati
@Pherdindy, Ho aggiunto un dato piuttosto "inutile" al punto 4 ... Onestamente, ci sono formule, ma da quello che ho letto, non sono affidabili.
Dato che ci sono molti fattori, sarebbe probabilmente molto difficile creare un'approssimazione che forse permetta alle formule di funzionare solo per pochi casi. Immagino che ora si riduca alla ricerca dei fattori che hanno il maggiore effetto sull'assorbimento come modificato da DoctorWhom
@Pherdindy, Ho verificato alcuni fattori modificabili che potrebbero aumentare l'assorbimento dei farmaci topici esistenti. In caso di minoxidil ciò significa un maggiore assorbimento nella pelle (non nel sangue). I fattori sono principalmente legati a un veicolo. Il minoxidil è liposolubile, il che spiega perché l'aggiunta di acido oleico (acido grasso) in un veicolo aumenta l'assorbimento nella pelle. Sembra che la piccola percentuale di minoxidil assorbita nel sangue non abbia effetti collaterali significativi.


Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 4.0 con cui è distribuito.
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