Domanda:
Qual è il meccanismo dell'eczema?
Ooker
2015-06-04 17:18:21 UTC
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Sto cercando di collegare i segni e sintomi dell'eczema (in particolare la dermatite atopica) alle sue cause . In breve, qual è il meccanismo della malattia?

In una risposta a un'altra domanda sull'eczema, ha detto @anongoodnurse (parole in grassetto aggiunte da me):

Segni e sintomi: l'eczema (o dermatite atopica) è una malattia della pelle non completamente compresa, in cui la normale funzione di barriera cutanea (permeabilità) è compromessa, consentendo alla pelle di seccarsi maggiormente della pelle normale.

Cause: alcuni ritengono che la causa della secchezza nell'AD sia (1) una carenza di un grasso presente in natura sostanza nella pelle chiamata ceramide. Altri ritengono che sia (2) una proteina anormale o mancante che causa la compromissione della barriera cutanea, consentendo ad allergeni e irritanti di causare più facilmente risposte immunitarie, innescando il prurito / infiammazione cronica (questo potrebbe spiegare la risposta visto con steroidi topici).

  1. Se la causa è una carenza di ceramide, qual è la causa di questa causa? Le ceramidi sono una famiglia di molecole lipidiche cerose, quindi esattamente quale sostanza chimica viene prodotta? È perché la pelle produce un altro tipo di ceramide di qualità inferiore o non ne produce a sufficienza?

  2. Se la causa è una proteina anormale o mancante, qual è la causa di questa causa ? Che proteina è? È qualcosa correlato ai linfociti T (che riconoscono gli antigeni) o ai linfociti B (che producono anticorpi)? È un problema di pelle o un problema del sistema immunitario?

  3. Inoltre, ho sentito da molte fonti che questo è un problema del sistema immunitario. E la fonte di questo problema è l'intestino. Citano Ippocrate: "Tutte le malattie iniziano nell'intestino" . È vero? Mangiare cibo sano, aggiungere più probiotici e applicare una crema idratante aiuterà la pelle in modo efficace?

Una risposta:
#1
+4
Bruce Kirkpatrick
2019-05-26 03:23:13 UTC
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TLDR: La patogenesi dell'eczema è multifattoriale, ma segue ampiamente un processo di disregolazione genetica (o epigenetica, nel caso del microbioma intestinale precoce) relativa alle proteine ​​di integrità della barriera come la filaggrina con corrispondenti cambiamenti contenuto di ceramide nel microambiente cutaneo. A seguito di questi cambiamenti nella struttura e nella funzione delle proteine ​​e nella quantità di lipidi, la barriera compromessa è predisposta all'irritazione e all'infezione, il che porta a una risposta immunologica anormale poiché le cellule Th2 lavorano per risolvere i processi infiammatori nella pelle (non è chiaro come le cellule B partecipino al patogenesi dell'eczema in questo momento).

Le opzioni di trattamento per l'eczema lieve-moderato sono generalmente limitate ai corticosteroidi topici e agli unguenti idratanti, nonché agli immunomodulatori topici. Per le malattie più gravi, i pazienti possono perseguire la fototerapia, immunosoppressori orali (e altri sistemici) o, recentemente, mAb dupilumab, che prende di mira le citochine Th2-regolate IL-4 e IL-13. Considerando l'efficacia di questo mAb, potresti considerare l'eczema come una malattia autoimmune con fattori predisponenti non immunologici.


In generale, tutti i meccanismi che hai descritto partecipano alla patogenesi dell'eczema. Come accennato, la dermatite atopica (eczema) non è completamente compresa, ma una serie di fattori sono stati identificati come potenziali bersagli per interventi clinici. Non è chiaro se l'eczema sia innescato dalla barriera cutanea ("fuori dentro") o dal sistema immunitario ("dentro-fuori"), poiché l'evidenza di qualità supporta entrambe le ipotesi, ma l'effettiva eziologia dell'eczema è probabilmente una complessa interazione tra elementi fisiologici estrinseci e intrinseci. Collettivamente, questi fattori culminano nel produrre un'infiammazione cutanea pruriginosa (pruriginosa) cronica, in particolare sulle superfici flessorie ("pieghe" tra le articolazioni).

  1. Se la causa è una carenza di ceramide, cosa causa questa causa?

La ceramide è un argomento interessante nel contesto dell'eczema. Esistono 12 sottospecie di ceramide, le cui quantità sono importanti per l'organizzazione della barriera epidermica. Sappiamo che la barriera epidermica è compromessa nell'eczema e sappiamo che le concentrazioni relative di ceramide sono diverse sulla pelle dei pazienti con eczema rispetto ai controlli sani, quindi diciamo che esiste una associazione tra la produzione alterata di ceramide e eczema, anche se non siamo sicuri che questa "carenza" di ceramide sia la vera causa dell'eczema [1].

Le ceramidi sono una famiglia di molecole lipidiche cerose , quindi esattamente quale sostanza chimica viene prodotta?

Da [1]: I doppi strati lipidici dello strato corneo sono costituiti prevalentemente da tre diversi lipidi: ceramidi, colesterolo e acidi grassi liberi. Le ceramidi sono ulteriormente suddivise in 12 sottospecie (ceramidi 1–12) e si ritiene che siano fondamentali nell'organizzazione del doppio strato lipidico. La sintesi dei lipidi avviene nello strato granuloso, da dove i lipidi vengono consegnati allo strato corneo. I lipidi circondano i corneociti, che sono cellule piatte prive di nucleo costruite con filamenti di cheratina e circondate da proteine ​​reticolate chiamate involucro cornificato.

È perché la pelle ne produce un altro tipo di ceramide che ha una qualità inferiore o non produce abbastanza?

Da [1]: I confronti tra ceramidi SC in pelle sana e pelle con dermatite atopica sono stati effettuati da diversi gruppi negli anni '90 e ha mostrato livelli più bassi di ceramidi 1 e 3, nonché un rapporto ceramide / colesterolo più basso, per la pelle atopica non lesionale.

  1. Se la causa è una proteina anormale o mancante, qual è la causa di questa causa?

Gli "attori chiave" dell'integrità della barriera cutanea sono i lipidi (come la ceramide) e le proteine ​​(che sono regolate dall'espressione genica). A causa di questa relazione nota, è stato a lungo ipotizzato che ci fosse una disregolazione genetica che contribuisse all'integrità della barriera compromessa nell'eczema, che è stata supportata da studi sui gemelli che hanno dimostrato che l'eczema era altamente ereditabile. Nel 2006, mutazioni nel gene che codifica per la filaggrina (FLG) sono state identificate come fattore predisponente primario per l'eczema [ 2, 3].

Che proteina è?

Da [2]: Filaggrin è una proteina chiave che facilita la differenziazione terminale dell'epidermide e la formazione della barriera cutanea.

Per quanto riguarda la ceramide, da [1]: ... un gruppo di ricerca ha studiato la pelle della dermatite atopica, escludendo i pazienti con mutazioni di filaggrina per garantire che le scoperte fatte fossero indipendenti dalle mutazioni e correlato il composizione di ceramide con l'organizzazione lipidica lamellare. Hanno trovato livelli significativamente più bassi di ceramide 3 in soggetti con dermatite atopica rispetto ai controlli sani, nonché una correlazione tra un basso livello di ceramide 3 e una disorganizzazione lipidica lamellare, nonostante la presenza di filaggrina wild-type in entrambi i gruppi.

Possiamo vedere da questi risultati che sia le proteine ​​(filaggrina) che i lipidi (ceramide) sono coinvolti nella patogenesi dell'eczema, ma non sembrano essere significativamente correlati l'uno all'altro. È possibile che l'eczema / dermatite atopica, per come lo intendiamo attualmente, possa effettivamente essere suddiviso in molti sottofenotipi che hanno presentazioni simili (prurito, pelle eritematosa) ma eziologie diverse, proprio come il cancro e la sepsi.

È qualcosa legato ai linfociti T (che riconoscono gli antigeni) o ai linfociti B (che producono anticorpi)?

Come accennato in precedenza, le cellule della pelle (non le cellule T) sono responsabili della produzione di lipidi e la filaggrina "facilita la differenziazione terminale dell'epidermide" (non lo sviluppo dei linfociti). Tuttavia, i linfociti T sono coinvolti nell'eczema, in quanto si tratta di un processo infiammatorio (regolato da queste cellule immunitarie) [ 4]. Per evitare di scendere troppe tane di coniglio, potresti familiarizzare con cellule T helper e citochine prima di continuare. Da [4]: ​​ ... un sottogruppo di pazienti con dermatite atopica presenta una mutazione con perdita di funzione della filaggrina. Recentemente, è stato dimostrato che l'espressione della filaggrina è ridotta nella dermatite atopica anche in assenza di qualsiasi mutazione. I cheratinociti differenziati in presenza di IL-4 e IL-13 hanno mostrato un'espressione genica della filaggrina significativamente ridotta e la neutralizzazione di IL-4 e IL-13 migliora l'integrità della barriera cutanea. Ciò indica che i linfociti Th-2 contribuiscono direttamente al difetto della barriera cutanea nella dermatite atopica ... Studi microscopici hanno rivelato uno scarso infiltrato di cellule T perivascolari nella pelle con dermatite atopica non affetta che non si vede nella pelle sana normale.

In termini di cellule B, esistono prove contrastanti riguardo alla loro partecipazione alla patogenesi dell'eczema. Alcuni pazienti hanno mostrato un notevole miglioramento dei sintomi quando trattati con rituximab, un mAb anti-cellule B [ 5], mentre altri non hanno risposto al farmaco [ 6], evidenziando la necessità di un RCT formale che esamini l'efficacia di rituximab nel trattamento dell'eczema e ulteriori studi che chiariscano il ruolo delle cellule B nella patogenesi della malattia.

È un problema della pelle o un problema del sistema immunitario?

Questo è davvero chiedere "l'eczema è un problema fuori dentro o dentro?" La risposta, come sono sicuro hai già capito, è: è più complicato di così. Il "problema" dell'eczema deriva dalla permeabilità cutanea interrotta, che può essere sia causata che aggravata da una varietà di fattori intrinseci ed estrinseci [ 7]:

Fig.6-Proksch2006

  1. Inoltre, ho sentito da molte fonti che questo è un problema del sistema immunitario. E la fonte di questo problema è l'intestino. Citano Ippocrate: "Tutte le malattie iniziano nell'intestino". È vero?

È vero che gli studi hanno dimostrato un'associazione tra la ridotta diversità microbica intestinale nella prima infanzia e l'eczema, ma le migliori prove non supportano che il microbioma intestinale svolga un ruolo definitivamente causale nella patogenesi della malattia [ 8].

Da [8]: Studi colturali hanno mostrato forti associazioni tra colonizzazione cutanea da Staphylococcus aureus ed eczema atopico stabilito durante e al di fuori del contesto delle riacutizzazioni della malattia. Utilizzando lo stesso approccio, ci sono anche prove di una relazione inversa tra la diversità batterica intestinale nei primi anni di vita e il successivo sviluppo dell'eczema atopico, in linea con l'ipotesi della biodiversità ... sia lo Staphylococcus aureus che l'epidermidis proliferano mentre la diversità batterica scende a siti lesionali quando l'eczema atopico divampa, ma l'eliminazione di S. aureus non è la ragione principale per cui l'eczema atopico migliora ... gli studi non hanno trovato prove che la colonizzazione da S. aureus inneschi lo sviluppo dell'eczema atopico ...

Poiché l'eczema è un disturbo infiammatorio, il sistema immunitario è un partecipante intrinseco al suo inizio e alla sua risoluzione. Recenti ricerche hanno identificato le cellule Th2 come attori importanti nella patogenesi dell'eczema [ 9]. Da [9]: I primi modelli di eziologia attribuivano i sintomi di [eczema] all'infiammazione cutanea nei siti delle lesioni, ma studi recenti hanno stabilito che i mediatori immunitari attivati ​​nella circolazione determinano la gravità della malattia. L'attivazione delle cellule T helper 2 (Th2) e Th22 nella circolazione sembra essere il principale iniziatore della patologia acuta [eczema], con l'emergere dell'attivazione del pathway Th1 e Th17 / interleuchina (IL) -23 che segna il passaggio a uno stato cronico .

Solo mangiare cibo sano, aggiungere più probiotici e applicare creme idratanti aiuterà la pelle in modo efficace?

"Cibo sano" non necessariamente aiuterà, ma evitare cibi che contengono allergeni che scatenano i focolai di eczemi lo farà . Inoltre, mangiare più sano ti farà sentire meglio in generale. "Più probiotici" quasi certamente non aiuteranno, come chiarito da [8]: ... ci sono ulteriori prove che una ridotta diversità del microbiota fecale precede lo sviluppo dell'eczema atopico, un'associazione che sembra persa nella malattia stabilita. Se la "malattia stabilita" non presenta la stessa ridotta diversità nel microbioma fecale come prima dello sviluppo dell'eczema, allora il microbioma nella malattia stabilita non è realmente un bersaglio terapeutico .

"Applicare una crema idratante" probabilmente sarà d'aiuto. Da [7]: L'applicazione di creme e unguenti contenenti lipidi e sostanze simili ai lipidi, idrocarburi, acidi grassi, esteri del colesterolo e trigliceridi stimola la riparazione della barriera e aumenta l'idratazione dello strato corneo ... poiché l'AD è spesso accompagnata da una ridotta composizione lipidica , l'applicazione topica di lipidi e idrocarburi può correggere parzialmente i difetti della barriera di permeabilità. È stato dimostrato che il trattamento topico con pomate a base di idrocortisone può portare a un rapido miglioramento della funzione di barriera nella pelle atopica ... diversi gruppi di ricerca e aziende riferiscono che le creme contenenti ceramidi e una miscela dei tre lipidi chiave non sono superiori al "classico" «preparati a base di creme o unguenti, tali preparati non sono stati ancora ampiamente utilizzati. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il significato delle ceramidi e la composizione del trattamento con il massimo beneficio terapeutico.

La patogenesi dell'eczema è multifattoriale, ma segue ampiamente un processo di genetica (o epigenetica, in il caso del microbioma intestinale precoce) disregolazione relativa alle proteine ​​di integrità barriera come la filaggrina con corrispondenti cambiamenti nel contenuto di ceramide del microambiente cutaneo. A seguito di questi cambiamenti nella struttura e nella funzione delle proteine ​​e nella quantità di lipidi, la barriera compromessa è predisposta all'irritazione e all'infezione, il che porta a una risposta immunologica anormale poiché le cellule Th2 lavorano per risolvere i processi infiammatori nella pelle (non è chiaro come le cellule B partecipino al patogenesi dell'eczema in questo momento).

Le opzioni di trattamento per l'eczema da lieve a moderato sono generalmente limitate ai corticosteroidi topici e agli unguenti idratanti, nonché agli immunomodulatori topici. Per le malattie più gravi, i pazienti possono seguire la fototerapia, immunosoppressori orali (e altri sistemici) o, di recente, mAb dupilumab, che prende di mira le citochine Th2 regolate IL-4 e IL-13 [ 10] . Considerando l'efficacia di questo mAb, potresti considerare l'eczema come una malattia autoimmune con fattori predisponenti non immunologici.


[1] Jungersted, JM e Agner, T. (2013), Eczema and ceramides: an aggiornare. Dermatite da contatto 69: 65-71. doi: 10.1111 / cod.12073

[2] Palmer, CNA et al. (2006), Varianti comuni con perdita di funzione del La proteina di barriera epidermica filaggrina è un importante fattore predisponente per la dermatite atopica. Nature Genetics, 38: 441–446. doi: 10.1038 / ng1767

[3] Weidinger, S. et al. (2006), Variazioni di perdita di funzione all'interno del gene della filaggrina predisporre alla dermatite atopica con sensibilizzazione allergica. J Allergy Clin Immunol, 118 (1): 214-219. doi: 10.1016 / j.jaci.2006.05.004

[4] Werfel, T. e Wittmann, M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Chem Immunol Allergy, 94: 101-111. doi: 10.1159 / 000154935

[5] Simon, D. et al. (2008), il trattamento anti-CD20 (rituximab) migliora l'eczema atopico . J Allergy Clin Immunol, 121 (1): 122-128. doi: 10.1016 / j.jaci.2007.11.016

[6] McDonald, BS et al. (2015), Rituximab come trattamento per eczema atopico grave: mancato miglioramento in tre pazienti consecutivi. Clin Exp Dermatol, 41: 45-47. doi: 10.1111 / ced.12691

[7] Proksch, E. et al. (2006), Funzione di barriera cutanea, proliferazione e differenziazione epidermica nell'eczema. J Derm Sci, 43 (3): 159-169. doi: 10.1016 / j.jdermsci.2006.06.003

[8] Marrs, T. e Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. Br J Dermatol, 175: 13-18. doi: 10.1111 / bjd.14907

[9] Guttman ‐ Yassky, E. et al. (2017), Meccanismi immunitari sistemici nella dermatite atopica e psoriasi con implicazioni per il trattamento. Exp Dermatol, 27: 409– 417. doi: 10.1111 / exd.13336

[10] Simpson, EL et al. (2016), Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med, 375 (24): 2335-2348. doi: 10.1056 / NEJMoa1610020

Bella risposta! Grazie!
Mi infastidisce sempre vedere una vecchia domanda con 1k + visualizzazioni e nessuna risposta. Felice di aiutarti a toglierlo dai libri!
È stato urtato ieri dal bot che respinge vecchie domande. Quando l'ho visto, aveva 3 risposte molto vecchie e di qualità molto bassa, che ho cancellato. È una buona domanda, quindi speravo che la rinnovata esposizione avrebbe spinto qualcuno a rispondere.
Questa è sicuramente un'ottima risposta, e forse sono solo un po 'pignolo, ma mi chiedo se potresti fornire un elenco di riferimenti in fondo alla risposta che corrisponde ai segni da [1] a [10] che hai inserito. Questo consentirà a qualcuno di trovare l'articolo se il collegamento dovesse interrompersi
@CareyGregory eh, risposte di qualità molto bassa? Non ho accesso a loro ora, ma IIRC sono stati scritti dai vecchi mod, quindi dovrebbero avere un po 'di qualità?
Sicuramente @ChrisRogers! Oggi aggiungerò un elenco di referenze.
@Ooker Nessuno di loro è stato scritto da mod. L'utente con il numero più alto di ripetizioni è stato 111. Tutte le risposte che ho eliminato erano aneddoti, esperienze personali o post che non rispondevano alla domanda.
Formatta le virgolette come "citazione", non come "codice". "Codice" è semanticamente sbagliato e ad esempio esclude gli screen reader.
@LangLangC Ho usato la formattazione del codice per distinguere tra virgolette dalla domanda di OP e citazioni dagli articoli a cui si fa riferimento. Sembra che tu abbia molta reputazione per modificare la formattazione, se lo desideri, ma penso che vada bene così com'è.
Dato che è la tua A, ho solo suggerito ... Ma per citare OP e mostrarlo, antepongo le mie virgolette con "** Q: **"


Questa domanda e risposta è stata tradotta automaticamente dalla lingua inglese. Il contenuto originale è disponibile su stackexchange, che ringraziamo per la licenza cc by-sa 3.0 con cui è distribuito.
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